Interview d’Hervé Vaudoit, journaliste
Initiée à Marseille il y a une trentaine d’années, l’immunothérapie des cancers, qui a déjà permis des progrès spectaculaires, vient d’être couronnée par le Prix Nobel de Médecine. Les recherches qui ont abouti à cette récompense ont ravivé l’espoir d’une victoire prochaine contre un mal qui continue d’effrayer l’humanité entière. Le professeur Éric Vivier*, un des chercheurs les plus prolifiques au monde dans ce domaine, l’explique dans un ouvrage co-écrit avec un autre chercheur en immunologie, Marc Daëron, publié ce mois aux éditions Odile Jacob. En amont de cette parution récente, Hervé Vaudoit l’a interviewé en exclusivité en novembre dernier.
Un prix Nobel de médecine s’obtient en général après une découverte majeure, mais là, on évoque carrément une rupture historique. Vous confirmez ?
« Très clairement. Le champ qui a été ouvert là est une véritable révolution. Et une révolution qui avance très vite, puisqu’en l’espace de quelques années, une dizaine de médicaments différents ont déjà été approuvés, dont sept qui appartiennent à la catégorie très prometteuse des anticorps capables de desserrer les freins du système immunitaire, avec à la clé des résultats très encourageants. »
En quoi est-ce une révolution pour les patients atteints d’un cancer ?
« C’est une révolution dans le sens où ces traitements offrent des perspectives à des milliers de malades pour lesquels aucune solution n’existait jusqu’à présent. Avec l’immunothérapie, on parvient aujourd’hui à contrôler des pathologies jusque là incurables, des maladies dont le pronostic était désespérant avec les traitements classiques que nous connaissons : chimiothérapie, radiothérapie et chirurgie. Le bond en avant est si important qu’on peut d’ailleurs déjà dire qu’il y a un avant et un après les immunothérapies dans la prise en charge des cancers. Je pense que cela restera une borne dans l’histoire de la médecine. »
Pour quels types de cancer ces nouveaux traitements fonctionnent-ils le mieux ?
« Historiquement, sur deux cancers très agressifs, le mélanome malin métastatique et le cancer du poumon, deux pathologies pour lesquelles nous n’avions presque aucune arme et dont l’issue était souvent fatale à brève échéance. Jusqu’à très récemment, les espoirs de survie se comptaient en mois… et en peu de mois. Là, certains patients ne présentent plus de signes cliniques évidents de la maladie depuis plusieurs années. Et ça, c’est complètement inédit depuis que l’on essaye de traiter le cancer. D’autres cancers plus rares répondent également très bien à ces traitements comme le carcinome de Merkel ou le lymphome hodgkinien. »
C’est vrai pour tous les malades ?
« Malheureusement non. Dans les meilleurs essais cliniques qui ont été conduits pour approuver ces médicaments, on approchait les 50% de réponses positives. C’est déjà fantastique, mais cela signifie tout de même que la majorité des patients ne répond pas favorablement au traitement. En tout cas pas encore. On est donc encore loin de pouvoir affirmer que c’est la fin du cancer en tant que maladie mortelle. »
Pourquoi cela marche-t-il mieux sur certains patients que d’autres ?
« On l’ignore, mais on cherche évidemment par tous les moyens à répondre à cette question. Beaucoup d’équipes de recherche y travaillent actuellement. Parce qu’on veut comprendre les mécanismes de cette non-réponse, mais aussi parce que ces traitements immunothérapiques, aussi révolutionnaires et efficaces soient-ils, ne sont pas dénués d’effets secondaires. Or, ces effets-là, on ne souhaite évidemment pas les faire supporter à des patients qui ne tireront pas bénéfice de ce traitement. Il y a aussi un aspect financier. Dans la mesure où ils sont nouveaux, ces médicaments sont pour l’heure excessivement chers, de l’ordre de 100 000 euros par an et par patient. S’il s’agit de sauver une vie, la dépense se justifie, mais s’il s’agit d’essayer pour essayer, en étant plus ou moins sûr que ça ne marchera pas, on peut effectivement se poser la question du coût face à l’absence de résultat tangible. »
Saura-t-on un jour à l’avance ceux pour qui cela marchera ?
« Cela fait partie des sujets de recherche. Trouver des bio-marqueurs qui nous permettront de prédire, avec un bon niveau de fiabilité, si tel ou tel patient est susceptible de répondre ou, au contraire, de résister au traitement. »
Quels effets secondaires accompagnent ces traitements ?
« Ils sont assez semblables à ceux que l’on observe dans le cas d’une réponse immunitaire non contrôlée. Parce que le principe même des immunothérapies anti-cancéreuses, c’est d’enlever les freins du système immunitaire pour forcer sa réponse. Et comme sur n’importe quel véhicule, quand on supprime les freins, il y a un risque d’emballement. On observe ainsi des syndromes inflammatoires très importants de la peau, du tube digestif ou même de l’hypophyse, cette glande qui contrôle une bonne partie de notre production d’hormones. Beaucoup de patients en traitement disent aussi souffrir d’une fatigue intense. On cherche à comprendre pourquoi. »
Concrètement, les immunothérapies anti-cancéreuses, ça marche comment ?
« Notre système immunitaire, très efficace lorsqu’il s’agit d’éliminer les bactéries et les virus qui nous rendent malades, est également capable de reconnaitre et d’éliminer les cellules cancéreuses quand elles se forment. Sauf qu’à un moment donné, sans qu’on sache encore précisément pourquoi, il ne les reconnait plus et les laisse s’installer et se développer, comme s’il s’agissait d’une partie saine de notre organisme. Au fil des recherches, on a découvert que si notre système immunitaire cessait au bout d’un certain temps de combattre les cellules cancéreuses, c’est parce qu’elles lui envoyaient un message chimique qui bloquait sa réponse. Les nouveaux médicaments neutralisent ce message chimique, de sorte que nos lymphocytes, des globules blancs qui figurent en quelque sorte les soldats de notre immunité, continuent d’éliminer les cellules cancéreuses. Schématiquement, c’est comme si on était capable de réveiller un système de défense qui a été endormi par son ennemi, en l’occurrence le cancer. »
Qu’est-ce que cette avancée doit à l’immunologie marseillaise, que l’on dit souvent parmi les meilleures en Europe et dans le monde ?
« La première découverte importante a été faite ici, au CIML. Pierre Golstein et son équipe ont trouvé la première molécule impliquée dans le blocage de la réponse immunitaire anti-cancer, CTLA-4. Trente ans après, cela débouche sur un prix Nobel et ça, c’est une leçon pour nos responsables. Car les travaux récompensés sont le fruit de cette recherche purement fondamentale, c’est-à-dire d’un travail guidé uniquement par la curiosité, sans objectif scientifique précis défini au préalable, comme on veut trop souvent que les chercheurs le fassent, même si on sait que ça ne marche pas. »
Pour revenir aux traitements, y-a-t-il des cancers qui n’y sont pas du tout sensibles ?
« Malheureusement oui. Deux en particulier : le cancer du pancréas, dont le pronostic reste très difficile, et le cancer colorectal, sauf dans de rares cas de tumeurs à très haute instabilité génétique. »
Pensez-vous que les immunothérapies finiront par être la meilleure arme contre cette maladie ?
« Elles sont déjà une arme majeure puisque pour la première fois dans l’histoire de l’oncologie, un médicament appartenant à cette famille, en l’occurrence un anticorps anti-PD-1, a été approuvé pour tous les types de cancers, quelle que soit leur localisation, dès lors qu’ils possèdent certaines caractéristiques génétiques. Cela aussi c’est une révolution. Mais quoi qu’il arrive, je ne pense pas que les immunothérapies feront disparaître les autres thérapies. Au contraire, de nombreuses données émergent et signalent le début d’une nouvelle ère où ce sont les associations thérapeutiques, immuno et chimio, immuno et radio, immuno et chirurgie, voire les quatre ensemble, qui nous permettront de progresser vers la guérison. Certaines chimio sont déjà très efficaces. Par exemple, contre la leucémie myéloïde chronique, il existe un médicament, le Glivec, qui a révolutionné la prise en charge de cette maladie avec un taux d’efficacité supérieur à 95%. Avant, elle était quasi-systématiquement mortelle. »
La perspective de guérir du cancer, de tous les cancers, n’est donc plus une utopie ?
« Effectivement, mais nous ne sommes pas pour autant certains que ce sera le cas. On peut aussi assister à une sorte de chronicisation du cancer, comme cela a été le cas pour le Sida, que l’on ne sait pas encore guérir mais très bien contrôler, au point que l’espérance de vie d’un séropositif sous trithérapie est équivalente à celle d’une personne séronégative. Si on arrive au même stade, ce sera déjà fantastique. »
Où en sont les recherches ?
» Elles progressent assez vite. Actuellement, plus de 600 000 patients sont inclus dans des essais cliniques un peu partout dans le monde, ce qui est inédit dans l’histoire de la médecine. Au point que l’un des freins actuels au développement de la recherche, c’est paradoxalement le manque de patients à inclure dans les essais, alors qu’il y a 35 millions de personnes dans le monde qui vivent avec un cancer. »
Début janvier, vous publiez un livre sur les immunothérapies des cancers avec votre confrère Marc Daëron. C’est le prix Nobel qui vous a décidés ?
« Pas du tout. La décision d’écrire ce livre avait été prise bien avant, parce que l’émergence de l’immunothérapie dans le traitement des cancers est une très bonne nouvelle et que ce n’est pas si souvent qu’il y a de bonnes nouvelles dans ce domaine. Nous avions simplement envie de les partager avec le grand public. » ♦
Bonus
- Un peu d’histoire : L’article fondateur de cette nouvelle discipline qu’est l’immunothérapie a été publié en juillet 1987 dans la prestigieuse revue américaine Nature. Le chercheur Pierre Golstein et son équipe du Centre d’immunologie de Marseille Luminy y décrivaient une nouvelle molécule de la famille des immunoglobulines, baptisée CTLA-4 et découverte dans le cadre d’une recherche sur les molécules impliquées dans la fonction cytotoxique, autrement dit la capacité d’une molécule à endommager ou tuer une cellule vivante. Restait à découvrir le rôle de ce CTLA-4 dans le métabolisme humain.
- Ce sont les équipes de Tak Mak à Toronto (Canada) et d’Arlene Sharpe à Boston (Etats-Unis) qui ont résolu l’énigme en 1996, démontrant que CTLA-4 bloquait la réponse immunitaire.
- La suite, c’est l’Américain James Allison qui l’a écrite, en identifiant l’anticorps capable de bloquer l’action bloquante de CTLA-4, ouvrant la voie à de nouveaux médicaments. Son collègue nippon Tasuku Honjo a, pour sa part, rédigé le second chapitre, en découvrant un anticorps analogue pour une autre molécule bloquante du système immunitaire, en l’occurrence PD-1, à l’origine d’une seconde famille de médicaments immunothérapiques tout aussi efficaces contre les cancers.
- L’annonce de ce Prix Nobel de Médecine n’est donc pas passée inaperçue à Marseille, et pas seulement auprès de Pierre Golstein et de son équipe. A la pointe de la recherche dans ce domaine, le Centre d’immunologie de Marseille Luminy (CIML) abrite en effet d’autres chercheurs de niveau mondial très impliqués dans les travaux sur le cancer. A commencer par le professeur Eric Vivier, qui a dirigé le centre de 2008 à 2017 et compte, depuis de nombreuses années, parmi les chercheurs français les plus cités au monde. Co-fondateur et directeur scientifique de la start-up marseillaise Innate Pharma, il est d’abord reconnu pour ses travaux sur les cellules immunitaires de type NK (pour « natural killers »), qui pourraient elles aussi générer de nouveaux médicaments contre le cancer.